Tolerancia Y Destrucción

Desde hace más de un siglo se viene indagando sobre la capacidad del organismo de advertir la presencia de tumores y  actuar contra ellos aunque aseveraciones tan complejas han tenido que aguardar tantos años para gozar de cierta aceptación. En esta secuencia de la película de X-MEN, Magneto, uno de los mutantes, haciendo uso de su habilidad para producir campos electromagnéticos, es capaz de detener por completo el furioso movimiento del Lockheed SR-71 en el que viajaban los superhéroes.

De manera análoga se encuentran en las muestras de anatomía patológica de piezas quirúrgicas provenientes de cánceres humanos, células de la defensa, linfocitos, circundando y residiendo en el interior tumoral, aparentemente atraídos y posteriormente detenidos, como congelados, incapaces de actuar frente al enemigo frente al que han sido llamados a filas, ¿desertores? ¿hechizados? La complicadísima fisiología tumoral deslumbra al más ávido de los investigadores pero los linfocitos, éstos deberían estar hechos de otra pasta y funcionar como lo que son, ejecutores de un potente sistema destructivo.

¿Qué hace a los linfocitos abandonar su misión inicial? Para intentar comprenderlo se han propuesto varias teorías aunque la última de ellas, incluída en la revisión de Hanahan y Weinberg de 2011 sobre “The Hallmarks of Cancer: The Next Generation“, es la INMUNOEDICIÓN, que sentencia tres fases sobre la actividad del sistema inmune frente al cáncer y que asienta sobre la idea, demostrada experimentalente, de la mayor inmunogenicidad de los tumores que se desarrollan en entornos con un sistema inmune ausente frente a las tímidas respuestas que provocan tumores de similares características que han crecido junto a un sistema inmune completamente funcionante.

La primera es la Eliminación, en la que la Inmunidad del organismo detecta células cubiertas por proteínas que son reconocidas como extrañas, resultado de las mutaciones generadas en el tumor. La acción demoledora del sistema inmune carga contra esas células descarriadas y hace que mueran.

La segunda es el Equilibrio, en la que el tumor aprende a disimular las señales que han llevado al sistema inmune a marcarlo como peligroso y extraño, con un resultado parcial, de manera que el sistema inmune actúa como freno al crecimiento tumoral, aunque no es capaz de eliminar las células.

La última es la de Escape, y es aquella en la que el tumor finalmente es capaz de esconder cualquier señal que active respuestas inmunes y eso le permite crecer de manera descontrolada.

Cómo ocurre todo esto y cómo podría utilizarse para el desarrollo de tratamientos es un área intensa de investigación en la actualidad. Si estáis más interesados podéis leer una revisión de Schreiber, Old y Smyth en Science: http://www.sciencemag.org/content/331/6024/1565.abstract?sid=99a75054-5e1d-432a-9831-4faf66451be5

Se avecina una larga temporada de cambios, desde personales hasta profesionales. He vuelto a las aulas, aunque sigo residiendo en el Hospital, los proyectos en los que estoy embarcado están comenzando a fraguar, hay ideas, mucha ilusión. Y en cuanto a los cambios más próximos, tras las elecciones al Colegio de Médicos de Madrid del día 24 de este mes, es muy probable que salga elegida una vocalía de residentes competente y comprometida. Sólo espero que también lo sean el resto de vocalías. ¡Buenas vibraciones en todos los ámbitos están garantizadas!

La inmunodeficiencia variable común es una de las enfermedades que afectan al sistema inmune que pueden acarrear un pronóstico ominoso, si bien en muchos casos la sintomatología es leve y la supervivencia, con seguimiento y tratamiento, es casi equiparable a la de la población del mismo rango etario. Tal diversidad en la presentación responde a una falta de conocimientos sobre la etiología de la enfermedad y a la clasificación sindrómica, bajo las siglas de IDVC, de distintas alteraciones que terminan por afectar a la diferenciación de linfocitos B y a la producción de inmunoglobulinas. Presento una somera revisión algunos de los cuatro pacientes descritos en la literatura, que padeciendo IDVC se han infectado por VIH. Sorprendentemente recuperaron niveles de inmunoglobulinas y la capacidad para crear memoria humoral específica. Veremos cómo y cuál es la explicación que se le ha intentado dar a este fenómeno.

En el Hospital Universitario Ramón y Cajal queremos dar a conocer la oferta formativa para residentes que comienzan este año 2012 su periodo de Formación Sanitaria Especializada y tienen que elegir una plaza. Para ello hemos preparado unas Jornadas de Puertas Abiertas, en las que intentaremos dar respuesta a las preguntas de los opositores, despejando dudas y mostrando la realidad del Hospital a los futuros facultativos especialistas. Sabemos que la elección es un momento trascendental para el desarrollo profesional y lo tenemos muy reciente, ya que varios miembros del comité organizador somos residentes de distintas especialidades. Presentamos el programa de las X Jornadas de Puertas Abiertas del Hospital Universitario Ramón y Cajal, que se celebrarán el martes 27 y el miércoles 28 de marzo de 2012. ¡Mucha suerte!

09:00 – 09:30 h Inauguración y Bienvenida Dirección
09:30 – 10:30 Primera Mesa Redonda
Moderador: Dr. Carlos Guillén
Anatomía Patológica Anestesia y Reanimación
Cirugía General y Digestivo
Alergología
10:30 – 11:30 Segunda Mesa Redonda
Moderador: Dr. Carlos Guillén
Bioquímica
Cirugía Cardiaca
Cuidados Intensivos
Dermatología
11:30 – 12:00 Charla: Oferta de Docencia Transversal del Hospital Universitario Ramón y Cajal Dra. Belén de la Hoz.
12:00 – 13:00 Tercera Mesa Redonda
Moderador: Dr. Carlos Guillén
Cx Maxilofacial
Endocrinología
Farmacia Hospitalaria
Aparato Digestivo
13:00 – 14:00 Cuarta Mesa Redonda
Moderador: Dr. Carlos Guillén
Inmunología
Traumatología
Hematología
Medicina Familiar y Comunitaria

27 DE MARZO – SESION TARDE
 16:00 – 17:00 Quinta Mesa Redonda
Moderador: Dr. Daniel Pleguezuelo
Medicina del Trabajo
Cirugía Pediátrica
Pediatría
Nefrología
17:00 – 17:30 Charla: Oferta de Investigación del Hospital Universitario Ramón y Cajal Dra. Marisa García Tomé
17:30 – 18:30 Sexta Mesa Redonda
Moderador: Dr. Daniel Pleguezuelo
Medicina Nuclear
Cirugía Plástica
Neumología
Neurocirugía
18:30 – 19:30 Séptima Mesa Redonda
Moderador: Dr. Daniel Pleguezuelo Cx Torácica
Neurofisiología
Neurología
Geriatría

28 DE MARZO – SESION MAÑANA
 09:00 – 10:00 Octava Mesa Redonda
Moderador: Dr. Ignacio Hernández
M. Preventiva
Cx. Vascular
Oncología Médica
Reumatología
10:00 – 11:00 Novena Mesa Redonda
Moderador: Dr. Ignacio Hernández
Microbiología y Parasitología
Medicina Interna
Oftalmología
Psiquiatría
11:00 – 12:00 Charla: Supervisión en Urgencias del Hospital Ramón y Cajal Dr. Miguel Zamorano
12:00 – 12:45 Décima Mesa Redonda
Moderador: Dr. Ismael Said
Radiodiagnóstico
Oncología Radioterápica
Otorrinolaringología
12:45 – 13:45 Décimo primera Mesa Redonda
Moderador: Dr. Ismael Said
Rehabilitación
Cardiología
Urología
13:45 h Clausura

La semana pasada me invitaron a dar una ponencia sobre la visión de un residente de una especialidad de servicios centrales (aunque tenemos también la parte médica o clínica de la Inmunología) para una reunión de Tutores de Residentes del Hospital Universitario Ramón y Cajal. Para la elaboración de la presentación me apoyé en documentos que hemos ido elaborado varios residentes junto a la Vocalía Nacional de Médicos en Formación de la Organización Médica Colegial, y en la ponencia quise resaltar algunos de los aspectos por los que considero que el actual borrador sobre Troncalidad la convierten en un decreto no orientado completamente hacia la formación de los residentes sino más bien hacia una gestión más eficiente de los recursos humanos en Sanidad.

Un año más @Emilienko ha organizado la corrección del examen MIR por autores de blogs sanitarios, una iniciativa muy bien acogida por estudiantes, periodistas y habituales de la Blogosfera Sanitaria. Ahí van las preguntas de este año de Inmunología y Genética.

V7. 131. V0. 121: La función más importante de las isoformas FGF-1 y FGF-2 de los factores de crecimiento fibroblástico (FGFs) es:

1. Estimular la síntesis de colágeno y la proliferación de los fibroblastos.
2. Estimular la síntesis de colágeno y la proliferación de los queratinocitos.
3. Estimular la síntesis de colágeno y la migración de los queratinocitos.
4. 4.       Estimular la angiogénesis.
5. Estimular la epitelización.

La función más importante de las isoformas de los factores de crecimiento de fibroblastos 1 y 2, (de ambos) es la actividad promitogénica y la angiogénica. FGF1 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2246) induce la proliferación celular, el desarrollo embrionario, la morfogénesis, la reparación tisular, la invasión y crecimiento tumoral y la migración y proliferación de células endoteliales. FGF2 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2247) interviene además en el desarrollo del Sistema Nervioso, la cicatrización, el crecimiento tumoral y el desarrollo de las extremidades.

V7. 135. V0. 139: Niño de 2 años. En sus antecedentes personales destacan: 3 episodios de otitis media aguda, 1 meningitis meningocócica y 2 neumonías (una de lóbulo medio y otra de lóbulo superior izquierdo). Ha ingresado en 3 ocasiones por púrpura trombopénica (en tres ocasiones los anticuerpos antiplaquetas fueron negativos y en la médula óseas se observaban megacariocitos normales). Varios varones de la familia materna habían fallecido en la infancia por procesos infecciosos. En la exploración física presenta lesiones típicas de dermatitis atópica. En el estudio inmunológico destaca una leve disminución de subpoblaciones de linfocitos T; elevación de IgA e IgE; disminución de IgM y IgG en el límite inferior de la normalidad. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

1. 1.       Síndrome de Wiskott-Aldrich.
2. Síndrome de hiper IgE.
3. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia.
4. Inmunodeficiencia combinada severa ligada al X.
5. Inmunodeficiencia variable común.

Para contestar correctamente a esta pregunta hay que resaltar que de entre la sintomatología que se expone se encuentran:

-          Niño de 2 años.

-          Infecciones ORL.

-          Infecciones Pulmonares.

-          Ingresos Hospitalarios.

-          PTI.

-          Historia Familiar de infecciones con muertes por infecciones en Varones (familia materna).

-          Dermatitis Atópica.

Todos estos datos, en conjunto, además de los analíticos, están describiendo una inmunodeficiencia que por la historia familiar-materna, parece ligada al X, al ser varios los varones fallecidos por una clínica similar (el padre del paciente aportó el cromosoma Y, la madre el X). Dentro de las inmunodeficiencias ligadas al X se encuentra el Síndrome de Wiskott-Aldrich, una entidad que se describe con una tríada inicial de síntomas consistentes en sangrado (típicos AUNQUE ausentes en el caso: sangrado abundante tras la realización de circuncisión, diarrea sanguinolienta), infecciones de repetición y eczema. Además de la trombocitopenia presentan un riesgo incrementado para padecer fenómenos autoinmunes y neoplasias linfoides.

A la opción de Hiper-IgE le faltan datos clínicos muy característicos como las alteraciones óseas y las lesiones cutáneas, que no son de dermatitis atópica, ya que siguen un patrón diferente (erupción pápulopustular en la cara y el cuero cabelludo.

A la opción de Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia y las inmunodeficiencias combinada severa y variable común les falla, entre otras características, la determinación de inmunoglobulinas G y M, que están en el límite inferior, pero dentro de la normalidad.

V7. 205. V0. 215: Es una característica particular del sistema inmune innato:

1. Su especificidad inmunológica.
2. La inducción de memoria inmunitaria permanente.
3. 3.       El reconocimiento de patrones moleculares vinculados a patógenos (PAMP) por proteínas de la familia Toll (TLR).
4. La no intervención de células presentadoras de antígeno.
5. La participación de linfocitos B y linfocitos T.

El año pasado ya preguntaron por los TLR. Son receptores de la inmunidad innata, es decir, la parte del sistema inmunológico que actúa de manera inmediata, en un modelo de acción-reacción y sin necesidad de desarrollar poblaciones celulares específicas para un antígeno.

V7. 203. V0. 216: ¿Qué afirmación es CORRECTA con respecto al reconocimiento de antígenos por linfocitos T?

1. Los linfocitos T reconocen determinantes antigénicos conformacionales o no lineales.
2. Los linfocitos T reconocen antígenos solubles y en forma nativa (no desnaturalizada o no procesada) tal y como se presentan en la naturaleza.
3. Los linfocitos T CD8+ reconocen péptidos exógenos asociados a moléculas MHC de clase II.
4. Los linfocitos T CD4+ reconocen péptidos citosólicos (endógenos) asociados a moléculas MHC clase I.
5. 5.       Los linfocitos T reconocen antígenos peptídicos asociados a moléculas MHC (Major Histocompatibility Complex) propias.

Los linfocitos T reconocen fragmentos peptídicos provenientes de los antígenos mediante su TCR. Estos péptidos deben estar unidos a una molécula de MHC de clase I o II (o HLA) en la célula presentadora de antígeno. Los linfocitos T son específicos incluso a una resolución de aminoácidos, pudiendo diferenciar un péptido antigénico de otro si existe variación en alguno de sus aminoácidos. Por el contrario los linfocitos B reconocen determinantes antigénicos conformacionales, o proteínas.

V7. 200. V0. 217: ¿En cuál de las siguientes patologías se incluye el tratamiento con gammaglobulinas humanas?

1. Alergia al veneno de abeja.
2. Rechazo cardiaco.
3. Angioedema hereditario.
4. 4.       Púrpura trombocitopénica idiopática.
5. Osteoartritis.

Las recomendaciones de la FDA para la utilización de la IGIV son varias y entre ellas se encuentran, principalmente, la reposición de anticuerpos en inmunodeficiencias primarias, la PTI, la Enfermedad de Kawasaki, en transplantes de precursores hematopoyéticos en pacientes mayores de 20 años, en la LLC-B y en infección por HIV-1 en niños. También es habitual utilizarlas en enfermedades autoinmunes entre las que podría encontrarse la Artritis Reumatoide, aunque en esta pregunta, dada la trascendencia del tratamiento con IGIV en la PTI, debe marcarse tal opción.

V7. 215. V0. 218: El sistema plasmático de complemento es uno de los principales mecanismos efectores de la respuesta inmune. Señale la opción correcta entre los siguientes enunciados referentes a dicho sistema.

1. Las deficiencias de los componentes finales del sistema se manifiestan fundamentalmente por enfermedades de tipo autoinmune debido al depósito de inmunocomplejos.
2. La deficiencia del componente C2 provoca fundamentalmente infecciones de repetición por bacterias del grupo Neisseria.
3. 3.       El diagnóstico de edema angioneurótico se establece mediante la cuantificación de los niveles séricos circulantes y/o el estudio de la actividad funcional del C1-inhibidor.
4. El estudio de la actividad hemolítica total del sistema de complemento no aporta datos de interés en el estudio de las deficiencias de dicho sistema.
5. Las infecciones recurrentes por estafilococos y estreptococos son habituales en el déficit del factor H.

El déficit de los componentes de la vía clásica del complemento (C1r, C1q, C2, C4, C3) producen un mal aclaramiento de inmunocomplejos. Aunque no se ha terminado de elucidar el mecanismo por el que esto ocurre, sí se ha visto asociación de déficit de C2-C4 con una clínica similar al LES. Las deficiencias en los factores finales del complemento producen complejos de ataque a la membrana poco eficaces o malfuncionantes, por lo que son más frecuentes las infecciones por Neisseria. El déficit de factor H, al ser una molécula reguladora de la vía alternativa, produce un exceso de activación del complemento y consumo de C3, con falta de aclaramiento de inmunocomplejos. El C1 inhibidor es una molécula que actúa disociando C1r-C1s de C1q, impidiendo proseguir con la cascada de activación del complemento. Un déficit de C1 inhibidor produce activación descontrolada del complemento, produciendo entre otra sintomatología la propia del Edema Angioneurótico. Disminuye tanto C1 inhibidor como C2-C4.

V7. 219. V0. 220: Un hombre presenta una deleción parcial en el gen de la distrofina (cromosoma Xp21) que le ocasiona la semiología propia de la distrofia muscular de Becker. Acude a la consulta de genética con su esposa, para valorar los riesgos de transmisión de la enfermedad. ¿Qué información correcta será proporcionada en el transcurso del consejo genético?

1. Según la herencia autosómica dominante, al mitad de sus hijos heredarán la enfermedad y sin distinción de sexos.
2. Sus hijas no heredarán la enfermedad, pero todos sus futuros hijos varones serán portadores y pueden transmitir la mutación al 50%.
3. 3.       Sus hijos varones no heredarán la enfermedad, pero todas sus futuras hijas serán portadoras y pueden transmitir la mutación al 50%.
4. No hay riesgo: la herencia de la enfermedad es del tipo mitocondrial, nunca transmitida por los varones.
5. Según la herencia autosómica recesiva, un 25% de sus hijos manifestarán la enfermedad en la infancia, sin distinción de sexos.

Es el hombre quien presenta la enfermedad, que nos dicen que está ligada al cromosoma X, por lo que sólo quedan dos opciones: 2 y 3. La 2 no es porque los varones recibirán el cromosoma Y del padre y el X de la madre, que está sana, por lo que las hijas podrán portar la enfermedad (Opción correcta la 3).

V7. 206. V0. 221: Una niña de 8 años (caso índice) está diagnosticada clínicamente como afecta de neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o enfermedad de Von Recklinghausen con múltiples neurofibromas, manchas café con leche y nódulos de Lisch. Su padre (no diagnosticado de NF1) falleció por accidente de circulación a los 38 años. La madre presenta a la exploración dos manchas café con leche y acude a la consulta de consejo genético con su nueva pareja donde se plantea un diagnóstico genético pre implantación (DGP). ¿Está indicado en este caso un DGP?

1. Sí, al tener la madre 2 manchas café con leche es portadora y el DGP está indicado con estos datos.
2. 2.       Está indicado tras detectar la mutación causante en el caso índice y eventualmente en su madre.
3. No está indicado pues la NF1 responde a mutaciones en el gen de la neurofibromin (17q11.2), con herencia recesiva.
4. No, dos manchas café con leche no son diagnósticas y su nueva pareja es muy improbable que sea portador (la NF1 es una enfermedad poco frecuente).
5. Está indicado con estos datos un DGP consistente en seleccionar embriones in vitro, para implantar en el útero materno aquellos sin la mutación.

Lo primero es detectar la mutación y una vez detectada, si la madre es portadora, proseguir con el DGP.

He tratado ya muchas veces en esta página sobre el futuro decreto de Troncalidad, dada la gran importancia que un buen texto significa para el desarrollo y competencia de los próximos médicos y otros licenciados especialistas sanitarios. Hoy he visto en la prensa una nube de etiquetas sobre el contenido del discurso de investidura del nuevo Presidente del Gobierno y he pensado que sería una buena manera de analizar este texto de la discordia. Pues bien, el que ven es el resultado, Formación, Formación y Formación, capacitación y especialidades. Sin embargo el análisis computacional de las palabras no refleja, para quienes hemos leído el texto detalladamente, una mejora sustancial en la tan citada formación especializada. Quedan aún muchos interrogantes y cuestiones por resolver y a partir de ahora están sobre el techo de un nuevo ejecutivo estatal. El que la calidad se imponga a las formas no depende de ellos. Somos nosotros quienes debemos guiar estos cambios, pues nos afectarán tanto como a los alumnos que vienen por detrás, ya que el desarrollo de las especialidades, qué harán, qué no, qué salidas tendrán, cuáles no y qué posibilidades ofrecen vendrán marcados por cada una de las palabras de este texto.  Enlace al Texto en el Foro de Discusión de SecciónResidentes.

Ha salido el tercer estudio en la era reciente sobre las necesidades de médicos especialistas, esta vez para el periodo comprendido entre 2010 y 2025. La nota de prensa del Ministerio puede leerse aquí. Respecto a la Inmunología Clínica, destacaré uno de los cuadros resumen que contiene este estudio:

Cierto es que no es la especialidad más clínica de todas, pero el conocimiento que aporta para la realización de carreras en investigación y para comprender qué ocurre en el sistema inmune, debería situarla en una posición mejor de la que en realidad obtiene. Por otro lado en los hospitales en los que tenemos consulta, podemos dedicar un tiempo que ya desearan otras especialidades a ver y manejar al paciente con inmunodeficiencias, patologías autoinmunes o interconsultas variadas… aunque quizás todo cambie, para peor, con la cacareada Troncalidad.